Cerita dalam anime Highschool DxD mengisahkan tentang seorang siswa sekolah menengah yang bernama Issei Hyouduou. Ia mempunyai sifat yang terbilang cabul serta tak melakukan banyak hal produktif di dalam kehidupannya. Bahkan mengintip wanita sudah menjadi salah satu kebiasaan setiap harinya. Selain itu ia juga bermimpi dapat mempunyai haremnya sendiri pada suatu hari nanti.
Pada suatu ketika, sejumlah hal yang diinginkan oleh Issei perlahan muncul. Sebab seorang gadis cantik mengajaknya untuk pergi kencan. Tetapi tak ia sangka kalau gadis itu adalah malaikat jatuh serta membunuh dirinya sendiri dengan cara yang brutal. Tidak lama kemudian, seorang wanita yang bernama Rias Gremory memberikan kesempatan kedua untuk Issei bisa hidup kembali.
Kendati demikian Issei tidak hidup lagi menjadi manusia tetapi jadi sesosok iblis yang melayani keluarga bernama Gremory. Lalu Rias merekrut Issei guna masuk dalam klub berisi penelitian ilmu gaib di sekolahnya. Secara perlahan, Issi pun menyesuaikan dirinya sendiri bersama kehidupan barunya. Kemudian Issei melatih dirinya agar dapat bertahan hidup dalam dunia malaikat serta iblis yang memiliki sifat kejam. Kehidupan baru Issei ini nantinya terus berlanjut dengan keluarganya di sekolah menengah.