Perseteruan antara suku Hutu dan Tutsi menyebabkan perang saudara terjadi di Rwanda, negara di mana korupsi dan suap-menyuap di kalangan pejabat merupakan hal yang lumrah. Paul Rusesabagina (Don Cheadle), manajer Sabena dan pemilik Hôtel des Mille Collines, adalah seorang Hutu, sementara istrinya, Tatiana (Sophie Okonedo), adalah seorang Tutsi. Pernikahan mereka merupakan salah satu sumber perselisihannya dengan ekstrimis Hutu, terutama Georges Rutaganda (Hakeem Kae-Kazim). Georges merupakan seorang pemasok barang langganan ke hotel tempat Paul bekerja, yang juga seorang pemimpin lokal Interahamwe, sebuah milisi anti-Tutsi yang brutal.