East Tokyo United atau ETU berusaha bertahan di liga yang merupakan kasta tertinggi sepak bola Jepang. Mereka melakukan apapun untuk menghindari penurunan.
Sayangnya, para penggemar mulai meninggalkan klub itu. Demi meningkatkan kemampuan, ETU pun merekrut pelatih baru. Pelatih tersebut bernama Tatsumi Takeshi.Tatsumi merupakan pemain sepak bola terkenal yang sempat meninggalkan ETU sebelumnya. Saat menjadi pemain sepak bola, kepiawaiannya pun dikenal baik.
Namun, ia berhasil membuktikan dirinya sebagai manajer dengan baik. Tugas sebagai seorang manajer klub tidaklah mudah. Klub yang bertanding melawan ETU memiliki daya yang lebih besar baik dari segi ekonomi maupun pemain.Namun, Tatsumi tidak menyerah dan ahli dalam Giant Killing. Giant Killing tersebut artinya mengalahkan lawan-lawan kuat. Tentu perjalanannya pun menarik untuk dinikmati.
Stadion kandang ETU dalam Anime Giant Killing ini didesain seperti Stadion Sepak Bola Hitachi Kashiwa. Sementara tu, Tokyo Verdy nampaknya menginspirasi ETU. Tokyo Verdy adalah klub yang menjalani nasib mirip dengan kisah ETU di J. League.