Cerita berawal dari kecelakaan kereta kuda yang membuat seseorang bernama George Joestar terluka. Saat itu dia bersama istri dan anaknya, mereka berdua masih berada di dalam kereta kuda. Lalu datang seorang pencuri bernama Dario Brando yang ingin merampas harta dari keluarga George.
Tapi saat dia ingin mencuri, George malah berpikir bahwa si Dario ingin menolongnya. Bahkan George memberikan kartu namanya kepada Dario dan akhirnya Dario menolongnya berharap George bisa dimanfaatkan.
Beberapa tahun kemudian, anak dari dua orang tadi (George dan Dario) sudah pada umur anak-anak. George memiliki anak bernama Jonathan (kerap dipanggil Jojo oleh teman-temannya) dan Dario yang memiliki anak bernama Dio.
Suatu ketika ayahnya Dio yaitu Dario mokad. Lalu Dio disuruh hidup bersama keluarga joestar dan menjadi anak angkat. Selama Dio ada di keluarga Joestar, Jonathan a.k.a. Jojo selalu dibully olehnya tanpa sepengetahuan ayah Jojo. Bahkan, Dio ini berhasil menjatuhkan harga diri Jojo, sampai Dio menjadi anak emas keluarga Joestar.
Dari sini, munculah perlawanan dari Jojo, hingga Dio menjadi seorang vampir karena menggunakan topeng batu dan membuat perkumpulan yang dipimpin oleh Dio sendiri. Hal itu membuat Jojo ingin mengalahkan Dio dengan melakukan perjalanan yang jauh.
Selama perjalanan, Jojo ditemani oleh dua orang temannya, yaitu Speedwagon (mantan preman yang dibuat insaf sama Jojo) dan Will A. Zeppeli (guru Jojo yang akan mengajarkan bela diri hamon untuk mengalahkan Dio) untuk membantunya melawan anak buah dari Dio.